Подагра: современные цели и возможности контроля мочевой кислоты.

Метаболические артриты в целом и подагра, в частности, занимают особое место в практике ревматологов. Это связано с тем, что больные этими ревматическими заболеваниями часто попадают в фокус профессионального внимания врачей разных специальностей. Например, при подагре, наряду с ярко протекающими артритами в период обострения, большое значение имеет связь гиперурекемии с факторами риска и патогенезом развития сердечно - сосудистых, почечных и других заболеваний.

При этом основным лечением подагры до середины ХХ века были симптоматические средства, покой для воспаленного сустава и, конечно же, профилактические мероприятия, включающие коррекцию образа жизни, диету и т.п. (1) Роль гиперурекемии и кристаллов мочевой кислоты в патогенезе подагрического воспаления была установлена только в 1961 году работами D. MacCarty и J. Hollander (3). Чуть позже была предложена современная базисная терапия, нацеленная на нормализацию и пожизненный контроль уровня мочевой кислоты, которая включает урикодепрессивные (аллопуринол и фебуксостат) и урикозурические (не применяются в Российской Федерации) лекарственные препараты (4,5).

 

 


После внедрения в клиническую практику аллопуринола ревматологи и, конечно, больные подагрой получили возможность контролировать урикемию, увеличивать периоды ремиссии между приступами подагрического артрита, обеспечивать рассасывание тофусов и предотвращать развитие новых отложений кристаллов солей мочевой кислоты (6).

Это действительно был прорыв в лечении подагры и дальнейший опыт применения аллопуринола позволяет и сегодня относить его к средствам первого выбора и самым часто назначаемым препаратом в базисной терапии подагры.

Однако широкое применение аллопуринола продемонстрировало и ряд его недостатков. Кроме довольно частых нежелательных реакций, например, сыпи (1/100 – 1/10 случаев), а также других более серьезных токсических эффектов (2), важным фактором, ограничивающим лечение пациентов с подагрой, является недостаточная эффективность аллопуринола в достижении целевых значений и сохранение контроля в крови уровня мочевой кислоты (7).

Выделяют несколько причин ограничений эффективности аллопуринола. Первая связана непосредственно с основным механизмом его действия на снижение синтеза мочевой кислоты, который реализуется через ингибирование фермента ксантиноксидазы (ксантиноксиредуктазы). При этом блокируется как синтез ксантина и мочевой кислоты, так и активных форм кислорода (супероксидные анионы и молекулы перекиси водорода Н2О2), которые активно продуцируются в ходе реакций синтеза мочевой кислоты (8).

Однако стало известно, что ксантиноксидаза имеет две формы: редуцированную (MoVI или D-форма) и оксидированную (MoIV или О-форма), которые могут переходить друг в друга при обмене ионами молибдена за счет «пинг-понг» механизма (9). Аллопуринол может блокировать активность только D-формы фермента ксантиноксидазы и, кроме того, обеспечивает временное его ингибирование. Таким образом, недостаточная эффективность аллопуринола связана с отсутствием подавления активности второй формы ксантиноксидазы, а также реактивации ингибированной D-формы ксантиноксидазы за счет спонтанной реоксидации ее молибденового центра (9).

Эти особенности фармакодинамики аллопуринола делают его урикодепрессивным базисным препаратом с эффективностью терапии, требующей регулярного контроля (7). Такие характеристики аллопуринола подтверждаются результатами клинических исследований и реальной практикой ревматологов. Так в 2015 г. по данным 7-летнего ретроспективного наблюдения пациентов с подагрой было показано, что целевой уровень мочевой кислоты (360 мкмоль/л или 300 при тяжелой подагре мкмоль/л (10, 16)) достигается только у 24% больных, соблюдавших диету и принимавших аллопуринол (11). При этом ключевым критерием эффективности базисной терапии подагры является именно достижение целевого уровня мочевой кислоты в крови пациентов (10). В связи с данной ситуацией ревматологам приходится титровать суточную дозировку аллопуринола, увеличивая ее с 50-100 вплоть до максимальной суточной дозы 900 мг. При этом коррекция дозы аллопуринола проводится по результатам лабораторных анализов с их контролем каждые 1 – 4 недели (2, 16). Кроме того, при приеме аллопуринола в суточной дозе более 300 мг ее необходимо разделять на 2 – 3 приема в течение дня (2). Все это не лучшим образом отражается на приверженности пациентов к базисной терапии аллопуринолом (11). Напомню также, основная группа пациентов с подагрой в возрасте младше 60 лет – это мужчины обычно с соответствующим образом жизни (любители мяса, рыбы, кофе, какао, шоколада, алкоголя с низкой приверженностью к здоровому образу жизни и лечению хронических заболеваний), что накладывает дополнительные ограничения на соблюдение схемы подбора и приема аллопуринола при назначении адекватной базисной терапии подагры и, прежде всего, профилактики обострений подагрического артрита. В итоге только 22% пациентов подбирает оптимальную дозу аллопуринола (11). Т.е. только один из 5-ти больных подагрой достигает ключевой цели базисной терапии – снижение уровня мочевой кислоты до так называемой «точки насыщения уратами» сыворотки, а именно 360 мкмоль/л, что указывается  в клинических рекомендациях  2018 года (16) по лечению подагры (раздел 1.2 «Этиология и патогенез»). Такая низкая эффективность аллопуринола чревата не только прогрессированием формирования тофусов, подагрического поражения суставов и других органов – мишеней.  В этом контексте следует помнить еще об одном опасном последствии неконтролируемой гиперурикемии – это повышение риска прогрессирования и осложнений сердечно - сосудистых заболеваний, а также сердечно - сосудистой смертности (17). Принимая во внимание сходный профиль факторов риска у пациентов с подагрой и сердечно - сосудистыми заболеваний, а также роль гиперурикемии в патогенезе сердечно-сосудистого континуума обеспечение эффективной базисной терапии подагры видится особо важным для каждого пациента.

Резюмируя вышесказанное важно отметить, что в российских клинических рекомендациях 2018 года по лечению подагры выбор средств для базисной терапии подагры ограничен только двумя лекарственными препаратами: аллопуринол и фебуксостат (16). При этом можно утверждать, что препарат первой линии при подборе базисной терапии подагры - аллопуринол – имеет ограничения эффективности в достижении целевого уровня мочевой кислоты в крови вследствие следующих причин:

  1. Ограниченного по эффективности механизма действия за счет ингибирования только одной формы ксантиноксидазы (9);
  2. Недостаточной эффективности в плане контроля уровня мочевой кислоты (21, 22, 23);
  3. Низкой комплаентностью пациентов на этапе титрования дозы и соблюдения схемы приема (11);
  4. Отказ от дальнейшего применения в связи развитием нежелательных побочных реакций (2, 16);
  5. Прием пациентами низкой, недостаточной дозы аллопуринола (обычно 100 – 300 мг) (6, 23);

Конечно, все эти факторы не являются клиническим тупиком, т.к. для достижения ключевой цели базисной терапии подагры большое значение имеет также комплексный подход: строгая диета и коррекция образа жизни, применение урикозурических препаратов (16), а также тщательный подбор препаратов для лечения сопутствующих заболеваний с учетом их влияния на урикемию. Однако согласно последних российских клинических рекомендаций по лечению подагры (16) единственной альтернативой аллопуринолу в случае его недостаточной эффективности в арсенале российских ревматологов является фебуксостат. При этом фебуксостат имеет лучший, по сравнению с аллопуринолом, клинический профиль, что связано как с механизмом его действия, так и со схемой приема и подбора дозы (16).

Фебуксостат применяется с 2008 г., когда он начал применяться ревматологами в Японии.

Было показано, что фебуксостат, как и аллопуринол, относится к урикодепрессивным базисным средствам за счет ингибирования ксантиноксидазы. При этом важнейшим преимуществом фебуксостата является его способность блокировать все формы ксантиноксидазы, включая и редуцированную D-форму и оксидированную О-форму. Кроме того, фебуксостат образует прочную высокоаффинную связь с молибденовым центром в обеих формах ксантиноксидазы, обеспечивая стабильное ее ингибирования без возможности реактивации (9).

 


Такие преимущества механизма действия фебуксостата делают его препаратом выбора при коррекции базисной терапии подагры в случае ограничений эффективности даже максимальных доз аллопуринола (12), а согласно последним российским клиническим рекомендациям по лечению подагры  - единственной альтернативой аллопуринолу (16).

Что касается фармакокинетических особенностей, то выведение фебуксостата из организма осуществляется через кишечник (примерно 45%) и почки (14). Это позволяет более широко использовать фебуксостат у пациентов с патологией почек в отличие от аллопуринола, который на 80% выводится через почки (15).

И наконец, при принятии решения о назначении фебуксостата важно учитывать схему его применения и титрования доз. В отличие от аллопуринола фебуксостат применяется в дозе 80 мг однократно в сутки. При отсутствии достижения целевого уровня мочевой кислоты (менее 360 мкмоль/л) через 2 – 4 недели приема доза фебуксостата может быть увеличена до 120мг 1 раз в сутки.

 


При этом пожизненный контроль уровня мочевой кислоты проводится в плановом порядке (10). 
Таким образом, и в клинических рекомендациях «Подагра» Минздрава России от 2018 г., и в рекомендациях  EULAR в алгоритме подбора и коррекции базисной терапии подагры четко указано, что необходим перевод пациентов с терапии аллопуринолом на прием фебуксостата  (10, 16):

  1. При недостаточной эффективности аллопуринола (что может наблюдаться как в максимальных, так и в средних терапевтических дозах, в том числе при недостаточной приверженности пациентов к лечению и нарушении схемы приема или подбора дозировки);
  2. При развитии нежелательных побочных явлений, требующих отмены аллопуринола (кожные реакции, в том числе тяжелые, являются частой нежелательной реакцией при приеме аллопуринола (2));
  3. При наличии противопоказаний или ограничений применения аллопуринола в связи с коморбидным фоном или обязательным приемом препаратов по поводу сопутствующих заболеваний, имеющих опасные лекарственные взаимодействия с аллопуринолом;

  Эффективность и возможности данной тактики подтверждаются результатами многочисленных сравнительных исследований фебуксостата. Так по результатам исследования «APEX» (Allopurinol- and Placebo-Controlled, Efficacy Study of Febuxostat Trial), в котором принимали участие 1072 пациента с подагрой с исходным уровнем мочевой кислоты – 583,0 ± 9,8 мкмоль/л было продемонстрировано, что 80 или 120 мг фебуксостата обеспечивают в течение 28 недель достижение целевых значений мочевой кислоты у 76% пациентов. Этот показатель эффективности терапии фебуксостатом практически в 2 раза выше по сравнению с таковым (41%) у пациентов, находящихся на базисной терапии 300 мг аллопуринола (18).

В другом, наибольшем на данный момент по длительности наблюдения, клиническом исследовании «FOCUS», которое продолжалось 5 лет была продемонстрирована высокая эффективность фебуксостата при длительной терапии (19). При этом его стандартные дозировки (40, 80 и 120 мг) обеспечивают стабильное достижение целевых значений мочевой кислоты у 78% пациентов через 1 год терапии с дальнейшим расширением контроля в последующие годы наблюдения: через 2 года – 76%, через 3 года – 84% и, наконец, 90% через 4 года постоянной базисной терапии фебуксостатом. Данное исследование продемонстрировало высокую эффективность фебуксостата в отношении основных целей терапии подагры: поддержание нормоурикемии, значительное снижение обострений подагрического артрита (на 4 год обострения отсутствовали), и полное рассасывание тофусов у 76,9% пациентов (19).

Таким образом, своевременное назначение фебуксостата в качестве альтернативы аллопуринолу при недостаточной его эффективности, а также выбор его в качестве средства первой линии базисной терапии при повышенных рисках осложнений терапии аллопуринолом является оправданным согласно Клиническим рекомендациям, а так же с позиции доказательной медицины (10, 16). Такая тактика позволит повысить возможности для достижения целевого уровня мочевой кислоты и дальнейшего его контроля  у пациентов с подагрой, в том числе с целью снижения частоты обострений подагрического артрита, профилактики прогрессирования сердечно - сосудистых заболеваний и их осложнений, а также для рассасывания отложений кристаллов солей мочевой кислоты, в том числе тофусов.

В настоящее время в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой проводится клиническое исследование отечественного фебуксостата – «Азурикс®». Исследование включает оценку эффективности и безопасности препарата в дозировках 80 мг и 120 мг, а также практическое применение существующего алгоритма терапии гиперурикемии при подагре в соответствии с Клиническими рекомендациями 2018 г (16, 20). Кроме того, информирование пациентов о возможности выбрать в аптеке отечественные аналоги фебуксостата (например, «Азурикс®» АО ФП «Оболенское») дает возможность регулировать расходы на длительную, обычно пожизненную терапию подагры.

 

Список литературы:

  1. Насонова В., Барскова В. Болезнь изобилия // Наука и жизнь. — 2004. — № 7.
  2. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Аллопуринол.
  3. McCarthy D. J., Hollander J. L. Identification of urate crystals in gouty synovial fluid. // Annals of Internal Medicine. — 1961. — Vol. 54. — P. 452.
  4. Richette P, Doherty M, Pascual E, et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017 Jan;76(1):29-42.
  5. Елисеев МС. Подагра. В кн.: Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: Гэотар МЕДИА; 2017.
  6. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Ревматология. Национальное руководство, Приложение на компакт-диске М., ГЭОТАР-Медиа, 2008.
  7. Елисеев МС. Лечение подагры: что важно помнить, чтобы избежать ошибок. Доктор.ру. 2013;(2):63-9.
  8. Okamoto K, Eger BT, Nishino T, et al. An extremely potent inhibitor of xanthinoxi-doreductase. J Biol Chem. 2003 Jan 17; 278 (3): 1848-55. Epub 2002 Nov. 5.
  9. Love BL, Barrons R, Veverka A, Snider KM. Urate-lowering therapy for gout: Focus on febuxostat. Pharmacotherapy. 2010 Jun; 30 (6): 594-608. doi: 10.1592/phco.30.6.594.
  10. Елисеев М.С. Обновленные рекомендации EULAR по лечению подагры. Комментарии к некоторым позициям. Научно-практическая ревматология, 2017, 55(6): 600-609.
  11. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Денисов И.С. Динамика клинических проявлений подагры у мужчин (данные 7-летнего ретроспективного наблюдения). Терапевтический архив, 2015; 87(5): 10-15.
  12. Елисеев М.С., Шаяхметова Р.У. Опыт применения фебукостата у пациента с тяжелой инвалидизирующей подагрой. Современная ревматология. 2017;11(3):81-4.
  13. Zhao L, Takano Y, Horiuchi H. Effect of febuxostat, a novel non-purine, selective inhibitor of xantine oxidase (NP-SIXO), on enzymes in purine and pyrimidine methabolism pathway. Arthritis Rheum. 2003;48 Suppl 9:S531.
  14. Khosravan R, Grabowski BA, Wu JT, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of febuxostat, a non-purine selective inhibitor of xantine oxidase, in dose escalation study in healthy subjects. Clin Pharmacokinet. 2006;45(8):821-41.
  15. Dalbeth N, Stamp L (2007). "Allopurinol dosing in renal impairment: walking the tightrope between adequate urate lowering and adverse events". Semin Dial 20 (5): 391–5. doi:10.1111/j.1525-139X.2007.00270.x.
  16. "Клинические рекомендации "Подагра" (утв. Минздравом России), 2018; ID: КР251.
  17. Feig D. I., Kang D. H., Johnson R. J. Uric acid and cardiovascular risk // N Engl J Med. 2008. Vol. 359. P. 1811-1821.
  18. APEX: Schumacher, HR Jr, еt al, Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: A 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59:1540–1548.
  19. Schumacher H.R., Becker M.A., Wortmann R.L. et al. The FOCUS trial 48- month interim analysis: long-term clinical outcomes of treatment with febuxostat in subjects with gout in an ongoing phase 2, open-label extension study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 93.
  20. Елисеев М.С. , Чикина М.Н. (ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, Москва,) «Одноцентровое открытое проспективное исследование влияния комбинированной уратснижающей и противовоспалительной терапии на течение подагры», РМЖ «Медицинское обозрение» №11(II) от 26.11.2019 стр. 90-95.
  21. APEX: Schumacher, HR Jr, еt al, Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: A 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59:1540–1548.
  22. Becker M.A., Schumacher H.R., Wortmann R.L. et al Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. New Engl J Med 2005;8:2450–61.
  23.  «Аллопуринол при хронической подагре» https://www.cochrane.org/ru/CD006077/MUSKEL_allopurinol-pri-hronicheskoy-podagre .

 

Источник